新希望!多面開花的T-Dxd

新希望!多面開花的T-Dxd
2021年05月06日 16:00 新浪健康

2021年4月15-21日是第27個全國腫瘤防治宣傳周,今年的主題是“健康中國健康家——關愛生命,科學防癌”。在腫瘤防治周的多項活動中,乳腺癌專家提到,乳腺癌已超過肺癌成為最常見的癌癥類型。

而國際權威雜志CA Cancer J Clin發布的2020全球癌癥統計數據也顯示,全人類中女性乳腺癌的新發病例數預計為230萬例(11.7%),對女性而言,乳腺癌是所有癌癥中發生頻率最高和致死的首要癌癥類型。[1] 

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HER2陽性乳腺癌的現狀

而HER2陽性乳腺癌是乳腺癌中的一種亞型,約占全部乳腺癌的 20%~25%,具有惡性程度高、病情進展迅速、易發生淋巴結轉移等特點。

首個抗HER2靶向藥曲妥珠單抗的問世,打破了HER2陽性患者預后差的僵局。曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的“雙靶”+紫杉類藥物的聯合治療,是目前HER2陽性乳腺癌晚期一線標準方案。

但對于HER2陽性晚期乳腺癌患者的二線及以上治療,目前尚無統一的治療推薦。雖然擁有眾多治療選擇,但回顧多項臨床研究,可見不同方案的晚期二線無進展生存期(PFS) 約為1年,三線及以上PFS不足9個月;晚期二線及以上治療為HER2陽性乳腺癌患者帶來的生存獲益有限。

面對當下的治療短板,新一代ADC藥物為HER2陽性乳腺癌帶來了新的希望。在2021年4月召開的2021全國乳腺癌大會暨中國臨床腫瘤學會(CSCO)乳腺癌年會上,新型ADC藥物T-DXd進入大家的視野,諸多專家對ADC藥物表示了期待。

 

ADC藥物是什么?

一百多年前,諾獎得主德國科學家Paul Ehrlich曾提出“Magic bullets”(魔法子彈)設想:如果將毒性藥物(也就是子彈頭)安裝在特異性靶向腫瘤細胞的載體上,便可能實現在不傷害正常細胞的前提下精確殺死癌細胞。[2]

雖然這個概念很長時間只是停留在構想層面,但百年后ADC藥物的誕生,可以說是繼承了這個設想。目前,FDA已經批準11款ADC藥物上市,其中可用于HER2陽性乳腺癌的有這兩款:T-DM1和T-DXd。T-DM1作為全球首個上市獲批的實體瘤單藥治療的ADC藥物,目前已在國內上市。NMPA(中國藥監局)準許T-DM1用于HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。

但是今天,小編要為大家介紹另一款明星產品T-DXd(trastuzumab deruxtecan,DS-8201),他有哪些特點呢?接著往下看。

 

T-DXd

T-DXd是由第一三共(Daiichi Sankyo)和阿斯利康(Astra Zeneca)合作開發推廣的一種新型抗HER2靶向抗體偶聯藥物(ADC),由人源化抗HER2 lgG1抗體、可裂解的四肽連接子和拓撲異構酶-I抑制劑喜樹堿衍生物(DX-8951衍生物DXd)組成。

簡單說就是將細胞毒性藥物(子彈頭)通過連接子 “掛載”到抗HER2的單克隆抗體上,給藥后不僅可以精準地作用于腫瘤細胞內部,還可能依靠旁觀者效應對周圍的癌細胞造成殺傷。而搭載的毒性藥物的穩定性、均一性,數量等因素都會影響ADC藥物的有效性。

據統計,已上市的ADC抗體所搭載的“子彈頭”數量普遍分散隨機,為2到5個,上面提到的T-DM1為4個。而經過第一三共的研發團隊嘗試了上百種不同的“連接子”,不斷優化篩選,最終,T-DXd每個抗體上所能結合的細胞毒藥物數量達到了8個,T-DXd的療效被認為是此前獲批上市ADC藥物2~4倍,被美國醫藥網站Fierce Pharma評為最受期待的十大新藥之首。

考量一個藥物的好壞,除了比較殺傷力大小還要看半衰期長短。半衰期指的是血藥濃度下降一半所需要的時間,半衰期較短的藥物代謝的快,便于調整給藥的次數和間隔的時間。而DXd半衰期短僅1.37小時,可以說是威力大傷害小。

 

多面開花

自2019年,T-DXd獲FDA批準用于治療乳腺癌以外,在胃癌也有不俗的表現,在2021年1月獲批胃癌適應證。此外,T-DXd在肺癌、腸癌等領域的臨床試驗都在如火如荼進行中! 

說了這么多,T-DXd展現出了諸多優勢,那么中國的權威推薦是怎么說的呢? 

雖然目前T-DXd尚未在中國大陸地區獲批上市,但在剛發布的《2021CSCO乳腺癌診療指南》中,注釋中也提到“DESTINY-Breast01等研究顯示,抗HER2 ADC藥物在MBC患者,特別是后線治療中顯示出明顯臨床獲益,因此專家組鼓勵患者積極參與ADC藥物相關臨床研究?!?/p>

據2021CSCO指南會報告,目前靶向HER2已獲批的ADC藥物有恩美曲妥珠單抗(T-DM1),研發中的藥物有DS-8201、緯迪西妥單抗和ARX788。對于T-DXd如何在眾多ADC產品中脫穎而出,未來如何惠及更多的患者,一起拭目以待吧!

 

1.Hyuna Sung, Jacques Ferlay, MSc, Rebecca L Siegel, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA CANCER J CLIN 2021;0:1–41 

2.Lambert JM. Antibody-Drug Conjugates (ADCs): Magic Bullets at Last!. Mol Pharm. 2015;12(6):1701–1702. doi:10.1021/acs.molpharmaceut.5b00302

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